La primera descripción de la enfermedad fue en 1935 por Stein y Leventhal, en la que reportaron por primera vez la asociación de ovarios poliquísticos en mujeres con amenorrea, hirsutismo y obesidad. Estudios morfológicos y estudios histológicos de los ovarios de estas pacientes revelaron un túnica albugínea delgada, con hiperplasia de la teca interna y del estoma cortical, con múltiples folículos subcapsulares que estaban con varios grados de atresia, por lo que se estableció la terminología de síndrome de ovarios poliquísticos, más adelante los avances en la neuroendocrinología han permitido asociar esta enfermedad con la obesidad y el síndrome de resistencia a la insulina.
El primer paso para el diagnóstico de cualquier enfermedad radica en el reconocimiento de la historia clínica y los hallazgos en el examen físico que orienten hacia la patología.
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una entidad clínica caracterizada por anovulación crónica e hiperandrogenismo ovárico funcional. Representa la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria (50%) y de pérdida precoz del embarazo (82%).
Se ha observado asociación de este síndrome con hiperinsulinismo e insulino-resistencia en un 30 - 50% de las pacientes, jugando un rol clave en la etiopatogenia. El origen de esta insulino-resistencia no se encuentra en un defecto congénito del receptor, sino, en un evento posreceptor. En 1995, Dunaif publica que el problema es que ocurre una fosforilación de la serina, lo cual disminuye la actividad de la tirosinquinasa, alterándose la traducción posreceptor. Este es un defecto genético. Finalmente la traducción de la señal de la insulina no es reconocida correctamente por los tejidos blancos, a excepción del ovario, que utilizaría una vía diferente de traducción. La insulino resistencia induce, en forma compensatoria, una sobreproducción de la insulina, la cual va a exacerbar sus efectos en los tejidos insulino-sensibles.
A nivel ovárico, la insulina, puede actuar a través de varias vías, en sinergismo con LH estimulando su propio receptor en células tecales y del estroma ovárico a través de la incrementación de la síntesis de IGF-1 Utilizando receptores de IGF-1 Su acción provoca un aumento de la síntesis ovárica de andrógenos, gracias a que induce un incremento de la actividad de la enzima P450 17a. Así mismo, la insulina estimula a la enzima P450 17a de células reticulares de la glándula suprarrenal, aumentando la secreción de andrógenos, potenciando la acción de ACTH. Por otro parte la hiperinsulinemia bloque la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP1, incrementando los niveles de andrógenos libres.
En la patogenia de esta enfermedad también participa el incremento de la frecuencia de los pulsos de LH sobre la FSH, favoreciendo así la producción de andrógenos por las células de tecales del ovario y un incremento de la conversión del 17 beta estradiol en las células de la granulosa.
Desde las primeras descripciones de la enfermedad, se observó que existían pacientes con formas más sutiles de SOP, y se concluyó que el cuadro clínico y de laboratorio tiene gran variabilidad en la intensidad de sus manifestaciones, creando dificultades en el diagnóstico.
La heterogeneidad del SOP ha motivado a múltiples grupos de expertos a intentar encontrar una definición basada en la evidencia y que sea útil desde un punto de vista clínico y de protocolos de investigación. La presencia de numerosos criterios ha llevado a definir diversos fenotipos, que presentan diferente clínica y laboratorio, los cuales difieren entre sí con respecto al riesgo metabólico.
Criterios diagnósticos del SOP
El primer intento por lograr un consenso en la definición del SOP fue realizado por National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos de Norteamérica, que en el año 1990 organizó una reunión de expertos para establecer los criterios diagnósticos de este síndrome y originó los “Criterios diagnósticos del NIH”. En esta conferencia se realizó un cuestionario a los participantes con el fin de definir su postura frente a las características asociadas a esta entidad. Participaron 58 investigadores y se definió como criterio de SOP aquellos en que al menos 40% de los investigadores estuvo de acuerdo. La encuesta demostró que la hiperandrogenemia contó con la aprobación de 64% de los participantes, la exclusión de otras patologías con 60%, la disfunción menstrual con 52% y el hiperandrogenismo clínico (HA) con 48% de aprobación.
A raíz de estos resultados, la clasificación auspiciada por el NIH concluyó que el SOP se define como un trastorno caracterizado por hiperandrogenismo clínico o bioquímico más trastorno menstrual, y que, para realizar el diagnóstico, se deben excluir otras patologías como el síndrome de Cushing, la hiperplasia suprarrenal congénita y la hiperprolactinemia. Los criterios que no lograron consenso entre los encuestados, y que por lo tanto no se utilizaron como criterios diagnósticos, eran la insulinorresistencia, el inicio perimenárquico, la relación LH/FSH elevada y la morfología de ovarios poliquísticos (MOP) en la ecografía. Esta forma de diagnosticar SOP fue utilizada fundamentalmente en Estados Unidos de Norteamérica, ya que los especialistas europeos rechazaron la exclusión de la ultrasonografía.
En el año 2003 se evaluaron nuevamente los criterios diagnósticos en un consenso de expertos auspiciado por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, realizado en la ciudad de Rotterdam. Este consenso incorpora la morfología ovárica como criterio diagnóstico, definida como la presencia de 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro o un volumen ovárico mayor a 10 ml en uno o los dos ovarios. No se considera el aspecto subjetivo de ovarios poliquísticos, la distribución folicular y tampoco el aspecto del estroma.
El consenso de Rotterdam definió como SOP a aquellas pacientes que cumplan dos de tres criterios: hiperandrogenismo clínico o bioquímico, oligo-anovulación y MOP. Con esto se agregaron dos nuevos fenotipos a los descritos por el consenso NIH: pacientes con hiperandrogenismo clínico o bioquímico con alteración ecográfica y menstruaciones normales, y un segundo grupo con MOP y trastornos menstruales, sin hiperandrogenismo. El diagnóstico de SOP en este último grupo de pacientes, que no tiene hiperandrogenismo, ha llevado a importantes controversias entre los endocrinólogos.
A raíz de estas dificultades, la Sociedad de Exceso de Andrógenos (AES) decidió nombrar un grupo de expertos que revisara la literatura en forma sistemática utilizando criterios basados en “medicina basada en la evidencia”, evaluando la literatura publicada respecto a la asociación de los diferentes fenotipos del SOP con morbilidad a largo plazo. Este consenso, que difiere en su metodología de las encuestas que originaron los criterios NIH o de la reunión de expertos utilizada por Rotterdam, concluyó que sólo se ha documentado que las pacientes con hiperandrogenismo clínico o bioquímico presentan un mayor riesgo metabólico y cardiovascular a largo plazo, y que por lo tanto el diagnóstico de SOP requiere la presencia de hiperandrogenismo.
Los consensos realizados hasta la fecha han definido criterios aplicables a una población adulta, por lo que no deben ser empleados en adolescentes. Las mujeres en los años que continúan a la menarquia pueden presentar, en forma fisiológica, trastornos menstruales y MOP al examen ecográfico, por lo que el diagnóstico de SOP no se debe realizar en adolescentes muy jóvenes. Por estas razones, en la época perimenárquica el diagnóstico fundamentalmente debería basarse en el hiperandrogenismo.
Las tres reuniones de expertos concuerdan en que ni la presencia de insulinorresistencia, ni el aumento de LH/FSH, ni la presencia de sobrepeso constituyen elementos diagnósticos del SOP. A su vez, las tres clasificaciones concuerdan en la necesidad de descartar patologías que se puedan confundir con este síndrome.
Oligoanovulación
Un sangrado menstrual normal y regular es el resultado de la acción coordinada de la ovulación y sus efectos sobre el endometrio. Esto se traduce en un ciclo que generalmente es regular y de duración y cantidad de sangrado normal. La frecuencia normal del ciclo menstrual en una mujer adulta es de 21-35 días en promedio, lo que corresponde al percentil 5 y 95, respectivamente.
La anovulación crónica frecuentemente se presenta como oligomenorrea, amenorrea, sangrado uterino anormal, y/o infertilidad. Se define como oligomenorrea a la presencia de menos de 9 menstruaciones al año o 3 ciclos de más de 35 días durante el último año. En adolescentes durante los primeros años después de la menarquia los ciclos pueden tener un largo entre 20 y 45 días. La gran mayoría de las mujeres con SOP presentan algún grado de trastorno menstrual. En la mayoría de los casos corresponde a oligomenorrea o amenorrea. La presencia de ciclos regulares (alrededor del 20% en mujeres con SOP) sin hiperandrogenismo puede ser usado como evidencia de ovulación normal. Sin embargo, la presencia de ciclos menstruales regulares en mujeres con hiperandrogenismo no asegura la presencia de ovulación, ya que 40% de ellas tienen oligoanovulación cuando son estudiadas con exámenes de laboratorio.
Frecuentemente pero no siempre, las anormalidades menstruales son de larga data, incluso desde la menarquia. Otras mujeres pueden desarrollar problemas menstruales únicamente en etapas más tardías, probablemente secundarios a la ganancia de peso. La amenorrea primaria es posible, pero no común.
Hiperandrogenismo clínico (HA).
El HA se define como las manifestaciones clínicas derivadas de un exceso o una hipersensibilidad a los andrógenos. Dentro de estas manifestaciones se incluyen el hirsutismo, la seborrea, el acné y la alopecia androgénica. Un grado extremo de hiperandrogenismo lo constituye la virilización, cuadro que es infrecuente en las mujeres con SOP y que es causado principalmente por tumores productores de andrógenos (ováricos o adrenales).
La clasificación NIH y Rotterdam aceptaron como criterios diagnósticos de HA al hirsutismo, el acné y la alopecia. En cambio la clasificación de la AES sólo acepta como criterio diagnóstico de HA la presencia de hirsutismo.
El hirsutismo se define como un aumento de los pelos terminales en zonas dependientes de andrógenos. Se han diseñado escalas para evaluar su magnitud, de las cuales la más conocida fue publicada el año 1967 por Ferriman y Gallwey. Ellos asignaron un puntaje entre 0 y 4, dependiendo de la densidad de pelos en once zonas del cuerpo: labio superior, mentón, espalda alta y baja, tórax, abdomen superior e inferior, brazo, antebrazo, muslos y piernas. Posteriormente, Hatch modifica esta escala, eliminando los antebrazos y piernas por su falta de relación con el hiperandrogenismo, originando la escala de Ferriman y Gallwey modificada (FGm), que es la que se utiliza en la mayoría de los estudios hoy en día.
Se ha definido hirsutismo en las poblaciones europeas como un puntaje FGm mayor o igual a 8, que corresponde al percentil 95. Otros estudios en poblaciones menos hirsutas se utiliza un punto de corte de 6, como el caso de las poblaciones Latinoamericanas, donde la descendencia indígena hace que el hirsutismo sea menos acentuado. La definición de hirsutismo fue recientemente revisada por la Endocrine Society, Estados Unidos de Norteamérica, que publicó una guía clínica para el manejo de este problema y sugirieron que lo más importante para definir la necesidad de terapia es la incomodidad que el paciente presente con respecto al tema, independiente del puntaje FGm.
Otro de los signos clínicos considerado como una manifestación del exceso de andrógenos es el acné. Slayden et al demostraron que sólo 63% de mujeres con acné, pero sin hirsutismo, presentaban hiperandrogenismo bioquímico. Estos autores también demostraron en las adolescentes con acné moderado a severo un aumento en la prevalencia de hiperandrogenemia.
Al igual que con respecto a la presencia de acné, la alopecia androgénica no es considerada como un criterio diagnóstico de HA por la clasificación de la AES. Éste es un signo poco frecuente en las mujeres con SOP, afectando sólo a 5% de las pacientes con HA. Además, cuando existe alopecia sin hirsutismo ni acné, constituye un signo inespecífíco, que puede corresponder a otras etiologías no relacionadas al hiperandrogenismo.
Hiperandrogenismo bioquímico.
La presencia de hiperandrogenismo bioquímico es aceptada por las tres clasificaciones como un elemento central en el SOP, con una prevalencia de 60% a 80%. Las tres clasificaciones concuerdan en la evaluación de la testosterona total, dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y la evaluación de los andrógenos libres, ya sea por medición de testosterona libre o por cálculo del índice de andrógenos libres para hacer el diagnóstico de SOP. Los elementos divergentes en los consensos radican en la medición de testosterona libre, que tiene importantes problemas metodológicos, y la inclusión de la androstenediona.
La medición de testosterona libre tiene dificultades en su determinación por el laboratorio. El RIA presenta una gran variabilidad inter e intraensayo, y la diálisis de equilibrio, considerado el patrón de oro para medición de testosterona libre, no está disponible para uso clínico. Por estas razones, el consenso de Rotterdam sugiere utilizar el cálculo del índice de andrógenos libres (IAL) que se correlaciona bien con los niveles de testosterona libre medida por diálisis de equilibrio. Además, este índice es el parámetro en sangre que con mayor frecuencia se encuentra alterado en mujeres con SOP, con excelente sensibilidad y especificidad.
El cálculo del IAL se realiza dividiendo la testosterona total por SHGB multiplicado por 100 (ambas en nmol/L); si la testosterona total se encuentra en ng/ml, debe multiplicarse por el factor 3,467 para obtenerla en nmol/L. Un IAL elevado se puede deber tanto a niveles de testosterona total aumentados, como a un descenso en los niveles de SHBG que se observa en estados hiperandrogénicos y en la presencia de hiperinsulinismo. Al igual que con la testosterona total, no existe consenso en el punto de corte de IAL que sugiere hiperandrogenismo.
La medición de la testosterona total también presenta dificultades ya que los kits utilizados en su medición, fueron desarrollados para medir testosterona en hombres, lo que los hace poco sensibles a detectar los niveles encontrados en mujeres. Además, la variabilidad entre los diferentes ensayos ha hecho difícil decidir un punto de corte universal de testosterona total para definir hiperandrogenismo bioquímico. Otro factor a considerar en la evaluación de un valor de testosterona es la disminución progresiva en sus niveles con la edad, siendo más altos en la segunda década de la vida. Por lo anterior, el valor de laboratorio debe ser analizado con cautela y en el contexto clínico.
La medición de androstenediona tiene un valor limitado para algunos grupos5, sin embargo, estudios recientes que evaluaron marcadores de hiperandrogenismo en mujeres hirsutas subrayan la utilidad de medir androstenediona y DHEA, testosterona total e IAL, para evidenciar la hiperandrogenemia en estas pacientes.
Ecografía con ovarios con morfología ovario poliquístico (MOP)
La MOP se encuentra presente en la gran mayoría de las pacientes con SOP. El aspecto MOP no es exclusivo de estas pacientes, ya que puede estar presente entre 10% y 20% de las mujeres sanas con reglas regulares y sin hiperandrogenismo clínico. Este porcentaje es aún mayor en adolescentes sanas, en que se ha descrito 30% de MOP. Estos antecedentes confirman que una ecografía alterada aislada, sin otros elementos clínicos, no debe ser empleada como diagnóstico de SOP.
La definición de MOP fue tomada de estudios que buscaron los criterios ecográficos que se asociaban con hiperandrogenismo clínico y con la presencia de SOP, definido por los criterios NIH. Jonard et al demostraron que la presencia de 12 o más folículos entre 2 y 9 mm, al menos en uno de los dos ovarios, tiene una sensibilidad de 75% y una especificidad de 99% para detectar a las mujeres con SOP.
Un volumen ovárico de 10 ml corresponde al percentil 95 observado en una población general. Este valor de corte tiene una especificidad cercana a 100% para detectar a la población SOP, pero presenta una baja sensibilidad. Por esta razón, Jonard et al compararon 154 pacientes con SOP, definido por los criterios clásicos del NIH, con 57 mujeres con función ovárica normal. Ellos observaron que la sensibilidad para diagnosticar SOP subía de 45% a 67,5%, al utilizar un volumen ovárico de 7 ml, sin perjudicar la especificidad (91,2%). A raíz de estos resultados, estos autores proponen bajar el valor de corte.
Cabe destacar que las definiciones expresadas anteriormente están basadas en estudios realizados con ecografía transvaginal, la que posee una mejor resolución que la ecografía transabdominal. El estudio transvaginal es rechazado por 20% de las pacientes, lo que hace necesario replantear si estos criterios son aplicables al ultrasonido transabdominal.
La ecografía tridimensional es una herramienta útil en investigación, pero no es necesaria para definir la MOP8. Los ovarios “multiquísticos” o “multifoliculares”, definidos por la presencia de más de 5 folículos y estroma normal, pueden corresponder a un hallazgo frecuente durante la pubertad y en mujeres que se recuperan de una amenorrea hipotalámica, motivo por el que este término no debe ser confundido con MOP.
El consenso internacional para evaluar la MOP estipula las siguientes características:
| Características necesarias para la definición de Ovarios con morfología poliquística |
| 1. Características básicas
2. No debe utilizarse la apariencia subjetiva de ovarios poliquísticos:
3. Para definir SOP es suficiente que un ovario cumpla el o los criterios anteriormente mencionados. 4. Esta definición no es aplicable a mujeres en tratamiento con anticonceptivos hormonales. 5. El hallazgo aislado de ovario poliquístico en mujeres asintomáticas no debe considerarse como SOP. 6. Las recomendaciones técnicas que deben considerarse son:
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Diagnostico Diferencial
El diagnóstico de Síndrome de Ovario Poliquístico es basado en hiperandrogenismo o anovulación crónica en la ausencia de enfermedades hipofisiarias y/o adrenales El diagnóstico diferencial de SOP se describe en la tabla a continuación, además de los screening necesarios para la detección.
| Entidad | Diagnósticos Diferenciales | Test diagnóstico |
| National Institute of Health (1990) | Hiperplasia Suprarrenal Congénita | 17 – hidroxiprogesterona |
| Tumores secretores de andrógenos | Ovárico = testosterona total Adrenal = S -DHEA | |
| Hiperprolactinemia | Prolactina sérica | |
| Síndrome de Cushing | Cortisol libre en orina de 24 horas | |
| Rotterdam Group (2004) | Hiperplasia Suprarrenal Congénita | 17 – hidroxiprogesterona |
| Tumores secretores de andrógenos | Ovárico = testosterona total Adrenal = S -DHEA | |
| Síndrome de Cushing | Cortisol libre en orina de 24 horas | |
| Androgen Excess Society (2006) | Hiperplasia Suprarrenal Congénita | 17 – hidroxiprogesterona |
| Tumores secretores de andrógenos | Ovárico = testosterona total Adrenal = S -DHEA | |
| Hiperprolactinemia | Prolactina sérica | |
| Síndrome de Cushing | Cortisol libre en orina de 24 horas | |
| Hipertiroidismo | TSH | |
| Uso de drogas androgénicas o anabólicas | Historia clínica / Medición toxicológica en orina o sangre |
Una historia clínica y un examen físico cuidadoso, es necesario para detectar aquellos hallazgos que no forman parte del SOP. Síntomas como intolerancia al frío, piel seca, incremento de la fatiga, pueden orientar a la presencia de un hipotiroidismo. La galactorrea puede estar presente o no en pacientes con hiperprolactinemia. Signos de virilización severa pueden indicar un tumor ovárico o adrenal. Pacientes con síndrome de Cushing cursan habitualmente con hipertensión, estrías purpúricas en abdomen, deposito de grasa a nivel de las vértebras cervicales (giba), cara redonda y pletórica.
La hiperplasia adrenal congénita de aparición tardía, aunque es muy rara, merece mencionarse porque presenta la misma sintomatología del SOP. La hiperplasia congénita adrenal, es debido a una gran variedad de defectos enzimáticos en la esteroidogénesis adrenal (la cual aumenta los niveles de precursores que tienen propiedad androgénica). La forma clásica de la enfermedad se acompaña además del defecto enzimático, de genitales ambiguos. Cuando el defecto enzimático es parcial, la enfermedad puede no expresarse hasta que ocurre la menarca. El diagnóstico definitivo de este desorden consiste en cuantificar la hormona que precede antes del bloqueo enzimático, siendo la causa más común la deficiencia de 21-hydroxilasa.
